Acétaminophène (ou paracétamol )

Par La Redaction dans Santé Mis à jour le 21 octobre 2024

L’acétaminophène (USAN) ou paracétamol (dénomination commune internationale) est un analgésique ( antidouleur ) et un antipyrétique (réduction de la fièvre) très utilisé pour soulager les maux de tête, la fièvre et les douleurs mineures, telles que les douleurs articulaires et musculaires. Il s’agit d’un ingrédient majeur de nombreux médicaments contre le rhume et la grippe et de nombreux analgésiques sur ordonnance. Lorsqu’il est utilisé de manière responsable à des doses standard, il est considéré comme efficace et sûr, mais en raison de sa grande disponibilité et de son index thérapeutique étroit, les surdoses accidentelles ou délibérées ne sont pas rares.

Le paracétamol est un composé organique qui inhibe la synthèse des prostagladines dans le système nerveux central , augmentant ainsi le seuil de douleur du corps, et agissant en outre sur le centre de régulation de la température du cerveau , réduisant ainsi la fièvre. Son mécanisme exact est encore mal compris. Contrairement à d’autres analgésiques courants, tels que l’aspirine et l’ibuprofène , le paracétamol n’a pas de propriétés anti-inflammatoires et ne fait donc pas partie de la classe de médicaments appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS. À doses normales, le paracétamol est moins susceptible que les AINS d’irriter la muqueuse de l’estomac et de provoquer des ulcères gastroduodénaux , et n’affecte pas la coagulation sanguine, les reins ou le canal artériel fœtal (comme le peuvent les AINS). C’est une alternative possible pour les personnes allergiques aux AINS ou qui utilisent des anticoagulants.

Bien entendu, l’utilisation d’un analgésique comme le paracétamol n’est qu’une des nombreuses approches possibles pour traiter la douleur, dont les causes et les effets sont variés. Parmi les traitements non médicamenteux et les mesures préventives, on trouve l’acupuncture, l’homéopathie, la naturopathie, la chiropraxie, les changements alimentaires et l’ayurveda. Étant donné le pouvoir de l’esprit, il existe également diverses thérapies psycho-corporelles, telles que l’hypnose, le biofeedback, la méditation et la visualisation. La clé pour traiter la douleur est certainement d’en comprendre la cause, ainsi que d’essayer de prévenir la douleur avant qu’elle ne survienne, ou de reconnaître les symptômes et de traiter le problème le plus tôt possible.

Comme les AINS et contrairement aux analgésiques opioïdes, le paracétamol ne provoque pas d’euphorie et n’altère pas l’humeur. Le paracétamol et les AINS ont l’avantage de ne pas entraîner de problèmes de dépendance physiologique, de dépendance chimique, de tolérance physiologique et de sevrage.

Les mots paracétamol et acétaminophène proviennent tous deux des noms chimiques du composé : N- acétyl – para -aminophénol et para – acétyl – aminophénol .

Histoire

Dans l’Antiquité et au Moyen-Âge, les seuls agents antipyrétiques connus étaient des composés contenus dans l’écorce de saule (une famille de substances chimiques appelées salicines, qui ont conduit au développement de l’aspirine ) et des composés contenus dans l’écorce de quinquina. L’écorce de quinquina a également été utilisée pour créer la quinine, un médicament antipaludique . La quinine elle-même a également des effets antipyrétiques. Des efforts pour raffiner et isoler la salicine et l’acide salicylique ont eu lieu tout au long du milieu et de la fin du XIXe siècle.

Lorsque le quinquina est devenu rare dans les années 1880, les gens ont commencé à chercher des alternatives. Deux agents antipyrétiques ont été développés dans les années 1880 : l’acétanilide en 1886 et la phénacétine en 1887. À cette époque, le paracétamol avait déjà été synthétisé par Harmon Northrop Morse via la réduction du p-nitrophénol avec de l’étain dans l’acide acétique glacial . Bien que cette première réalisation ait eu lieu en 1873, le paracétamol n’a pas été utilisé en médecine pendant deux décennies. En 1893, du paracétamol a été découvert dans l’urine de personnes ayant pris de la phénacétine, et s’est concentré en un composé cristallin blanc au goût amer. En 1899, le paracétamol s’est avéré être un métabolite de l’acétanilide. Cette découverte a été largement ignorée à l’époque.

En 1946, l’Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs a accordé une subvention au Département de la Santé de la Ville de New York pour étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod ont été chargés de rechercher pourquoi les agents autres que l’aspirine étaient associés au développement de la méthémoglobinémie, une maladie sanguine non mortelle. En 1948, Brodie et Axelrod ont lié l’utilisation d’acétanilide à la méthémoglobinémie et ont déterminé que l’effet analgésique de l’acétanilide était dû à son métabolite actif, l’acétaminophène. Ils ont préconisé l’utilisation de l’acétaminophène (paracétamol), car il n’avait pas les effets toxiques de l’acétanilide (Brodie et Axelrod 1948).

Le produit a été commercialisé aux États-Unis en 1955 sous le nom de marque « Tylenol ».

En 1956, des comprimés de 500 mg de paracétamol furent commercialisés au Royaume-Uni sous le nom commercial « Panadol ® », produit par Frederick Stearns & Co., une filiale de Sterling Drug Inc. À l’origine, le Panadol ® n’était disponible que sur ordonnance, pour soulager la douleur et la fièvre, et était présenté comme étant « doux pour l’estomac », car les autres analgésiques de l’époque contenaient de l’aspirine , un irritant gastrique connu. En juin 1958, une formule pour enfants, « Panadol Elixir ® », fut commercialisée.

En 1963, le paracétamol a été ajouté à la pharmacopée britannique et a depuis gagné en popularité en tant qu’agent analgésique avec peu d’effets secondaires et peu d’interaction avec d’autres agents pharmaceutiques.

Le brevet américain sur le paracétamol a expiré et des versions génériques du médicament sont largement disponibles en vertu de la loi de 1984 sur la concurrence des prix des médicaments et la restauration de la durée des brevets, bien que certaines préparations de Tylenol soient protégées jusqu’en 2007. Le brevet américain 6 126 967 déposé le 3 septembre 1998 a été accordé pour les « particules de paracétamol à libération prolongée.

Formulaires disponibles

Le « Panadol », commercialisé en Europe, en Asie, en Australie et en Océanie , est une marque largement disponible, vendue dans plus de 80 pays. En Amérique du Nord, le paracétamol est vendu sous forme générique ou sous plusieurs noms commerciaux, par exemple « Tylenol » (McNeil-PPC, Inc.), « Anacin-3 » et « Datril ». Dans certaines formulations, le paracétamol est associé à la codéine, un opioïde parfois appelé « co-codamol » (BAN). Aux États-Unis, ce médicament est commercialisé sous les noms de « Tylenol 1 », « Tylenol 2 », « Tylenol 3 » et « Tylenol 4 », et n’est disponible que sur ordonnance. Au Royaume-Uni et dans de nombreux autres pays, cette combinaison est commercialisée sous les noms de « Tylex CD » et « Panadeine ». D’autres noms sont « Captin », « Disprol », « Dymadon », « Fensum », « Hedex », « Mexalen », « Nofedol », « Pediapirin » et « Perfalgan ». Le paracétamol est également associé à l’oxycodone et commercialisé aux États-Unis sous le nom de « Percocet ».

Il est généralement administré sous forme de comprimés, de suspension liquide ou de suppositoires. La dose adulte habituelle est de 500 à 1000 mg quatre fois par jour. La dose quotidienne maximale recommandée pour les adultes est de 4 grammes. Des doses supérieures à 150 mg/kg, ou 7,5 g pour un adulte, sont susceptibles de provoquer une hépatotoxicité (atteinte hépatique). Aux doses recommandées, le paracétamol est considéré comme sûr pour les enfants et les nourrissons ainsi que pour les adultes.

En raison de la grande disponibilité du paracétamol, son efficacité est souvent sous-estimée.

Mécanisme d’action

On a longtemps soupçonné que le paracétamol avait un mécanisme d’action similaire à celui de l’aspirine en raison de la similitude de sa structure. En d’autres termes, on a supposé que le paracétamol agit en réduisant la production de prostaglandines, qui interviennent dans les processus de douleur et de fièvre, en inhibant l’ enzyme cyclooxygénase (COX) .

Il existe cependant des différences importantes entre les effets de l’aspirine et du paracétamol. Les prostaglandines participent à la réponse inflammatoire, mais le paracétamol n’a pas d’action anti-inflammatoire notable. De plus, la COX produit également des thromboxanes qui favorisent la coagulation du sang : l’aspirine réduit la coagulation du sang, mais pas le paracétamol. Enfin, l’aspirine et les autres AINS ont généralement des effets néfastes sur la muqueuse de l’estomac, où les prostaglandines jouent un rôle protecteur, mais le paracétamol est sans danger.

En effet, alors que l’aspirine agit comme un inhibiteur irréversible de la COX et bloque directement le site actif de l’enzyme, Boutaud et al. (2002) ont constaté que le paracétamol bloque indirectement la COX et que ce blocage est inefficace en présence de peroxydes. Cela pourrait expliquer pourquoi le paracétamol est efficace dans le système nerveux central et dans les cellules endothéliales, mais pas dans les plaquettes et les cellules immunitaires qui ont des taux élevés de peroxydes.

Swierkosz et al. (2002) ont rapporté des données suggérant que le paracétamol bloque sélectivement une variante de l’enzyme COX qui est différente des variantes connues à l’époque, COX-1 et COX-2. Cette enzyme est désormais appelée COX-3. Son mécanisme d’action exact est encore mal compris, mais des recherches futures pourraient apporter des éclaircissements sur son fonctionnement.

Métabolisme

Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie , où il est en grande partie transformé en composés inactifs par conjugaison avec du sulfate et du glucuronide, puis excrété par les reins. Seule une petite partie est métabolisée par le système enzymatique hépatique du cytochrome P450. Les effets toxiques du paracétamol sont dus à un métabolite alkylant mineur (la N-acétyl-p-benzo-quinone imine), et non au paracétamol lui-même ou à l’un des principaux métabolites. Ce métabolite toxique réagit avec les groupes sulfhydryle. Aux doses habituelles, il est rapidement détoxifié en se combinant de manière irréversible avec le groupe sulfhydryle du glutathion pour produire un conjugué non toxique qui est finalement excrété par les reins.

Traitement de la douleur

Les causes et les effets de la douleur étant divers, les traitements varient, tant pour la douleur aiguë que chronique. L’utilisation d’un analgésique comme le paracétamol n’est qu’une approche parmi d’autres, qui peut être utilisée seule ou en association avec d’autres traitements. La « médecine alternative » est une vaste catégorie qui comprend les traitements (et les actions préventives) généralement considérés en dehors de la médecine occidentale conventionnelle, tels que l’acupuncture, l’homéopathie, la naturopathie et la chiropraxie. L’Ayurveda est une approche médicale ancrée dans la culture védique. La « médecine complémentaire » comprend les traitements ou thérapies effectués en association avec la médecine conventionnelle, comme l’utilisation de l’acupuncture pour réduire la douleur pendant une intervention chirurgicale au lieu d’anesthésie. La « médecine holistique » (esprit et corps) s’efforce de traiter la personne dans son ensemble, en s’occupant des aspects mentaux, émotionnels et spirituels, en plus du corps physique ou des organes où les symptômes apparaissent. Elle comprend des traitements tels que l’hypnose, la méditation , les techniques de relaxation et la visualisation. Les traitements qui s’appuient sur les propres pouvoirs de guérison du corps peuvent être classés dans la catégorie de la « médecine naturelle » et comprennent les remèdes à base de plantes et les thérapies diététiques et hydriques.

L’esprit peut être un outil puissant, voire le plus puissant, pour gérer la douleur. Certaines personnes apprennent même à subir une intervention chirurgicale sans anesthésie. De plus, la douleur peut parfois être attribuée à une discordance entre l’esprit et le corps, comme les maux de tête qui surviennent lorsqu’une personne est engagée dans une activité, mais concentrée et préoccupée par quelque chose de complètement différent ou de lointain. Il est donc important de prendre en compte les aspects internes de l’être humain pour gérer la douleur.

Il est essentiel de comprendre la cause de la douleur pour pouvoir traiter le problème. La douleur est un signe de dysharmonie dans le corps. L’utilisation d’analgésiques pour masquer les symptômes sans traiter la cause peut conduire à des maladies chroniques. Il est également essentiel de prendre des mesures préventives avant que la douleur ne se manifeste, ou de reconnaître les symptômes le plus tôt possible et de prévenir le problème.

Toxicité

Aperçu

Le paracétamol a un index thérapeutique étroit. Cela signifie que la dose habituelle est proche du surdosage, ce qui en fait une substance relativement dangereuse.

Des doses uniques de paracétamol supérieures à 10 grammes ou des doses chroniques supérieures à 5 grammes par jour chez un non-consommateur d’ alcool bien nourri , ou supérieures à 4 grammes par jour chez un consommateur d’alcool mal nourri, peuvent provoquer des lésions hépatiques importantes. Sans traitement rapide, les surdoses de paracétamol peuvent entraîner une insuffisance hépatique et la mort en quelques jours. En raison de la grande disponibilité du médicament en vente libre, il est parfois utilisé dans les tentatives de suicide .

Le paracétamol ne doit pas être pris après la consommation d’alcool, car le foie, lorsqu’il est engagé dans la dégradation de l’alcool, ne peut pas éliminer correctement le paracétamol, augmentant ainsi le risque d’hépatotoxicité.

Utilisé de manière responsable, le paracétamol est l’un des médicaments analgésiques les plus sûrs . Le médicament n’a aucun effet sur le système cyclooxygénase et ne cause donc aucune lésion à l’œsophage, à l’estomac, à l’intestin grêle ou au gros intestin, contrairement aux AINS. De plus, les patients atteints d’une maladie rénale peuvent prendre du paracétamol, alors que les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale aiguë chez certains patients. Le paracétamol ne présente pas non plus de problèmes d’interactions médicamenteuses. La puissance analgésique est équivalente dans les conditions non inflammatoires à celle des AINS, à condition que la dose de paracétamol soit adéquate. Un gramme de paracétamol trois fois par jour équivaut à l’analgésie fournie par les AINS dans l’arthrose, par exemple. Lorsqu’il est co-administré avec l’amitriptyline, 50 mg deux fois par jour, l’association est aussi efficace que le paracétamol avec la codéine, mais ne perd pas son efficacité en tant qu’analgésique au fil du temps comme le fait l’administration chronique de narcotiques. Contrairement à l’aspirine, le paracétamol ne contribue pas au risque de syndrome de Reye chez les enfants atteints de maladies virales. Ces facteurs ont fait du paracétamol l’analgésique de choix pour les douleurs légères et modérées chez les patients hospitalisés et en font le principal analgésique utilisé en ambulatoire.

Le paracétamol est extrêmement toxique pour les chats et ne doit en aucun cas leur être administré. Toute suspicion d’ingestion doit être immédiatement signalée à un vétérinaire pour décontamination.

Mécanisme de toxicité

Comme mentionné ci-dessus, le paracétamol est principalement transformé en composés inactifs par conjugaison avec du sulfate et du glucuronide, une petite partie étant métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450. Le système du cytochrome P450 oxyde le paracétamol pour produire un métabolite intermédiaire hautement réactif, la N-acétyl-p-benzo-quinone imine (NAPQI). Dans des conditions normales, la NAPQI est détoxifiée par conjugaison avec le glutathion.

En cas de toxicité du paracétamol, les voies du sulfate et du glucuronide deviennent saturées et une plus grande quantité de paracétamol est dérivée vers le système du cytochrome P450 pour produire du NAPQI. Par la suite, les réserves hépatocellulaires de glutathion s’épuisent et le NAPQI est libre de réagir avec les molécules de la membrane cellulaire, ce qui entraîne des lésions et la mort généralisées des hépatocytes, entraînant cliniquement une nécrose hépatique aiguë. Dans les études animales, 70 % du glutathion hépatique doit être épuisé avant qu’une hépatotoxicité ne se produise.

Facteurs de risque de toxicité

La dose toxique du paracétamol est très variable. Chez l’adulte, une dose unique supérieure à 10 grammes ou 140 mg/kg a une probabilité raisonnable de provoquer une toxicité. Chez l’adulte, une dose unique de plus de 25 grammes présente un risque élevé de mortalité. Une toxicité peut également survenir lorsque plusieurs doses plus petites en 24 heures dépassent ces niveaux, ou même en cas d’ingestion chronique de doses plus petites. Cependant, une surdose involontaire de paracétamol chez l’enfant entraîne rarement une maladie ou la mort. Cela peut être dû en partie au système enzymatique immature du cytochrome P450 (CYP) chez l’enfant. Une consommation excessive d’ alcool peut altérer la fonction hépatique et augmenter la toxicité potentielle du paracétamol. Pour cette raison, d’autres analgésiques tels que l’aspirine ou l’ibuprofène sont recommandés en cas de gueule de bois.

Certains individus sont plus sensibles à l’hépatotoxicité, avec des doses toxiques aussi faibles que 4 g/jour, et la mort avec seulement 6 g/jour. Le jeûne est un facteur de risque, probablement en raison de l’épuisement des réserves hépatiques de glutathion. Il est bien documenté que l’utilisation concomitante de l’isoniazide, un inducteur du CYP2E1, augmente le risque d’hépatotoxicité, bien que l’on ne sache pas clairement si l’induction du CYP2E1 est liée à l’hépatotoxicité dans ce cas (Crippin 1993 ; Nolan et al. 1994). L’alcoolisme chronique, qui induit également le CYP2E1, est également bien connu pour augmenter le risque d’hépatotoxicité induite par le paracétamol (Zimmerman et Maddrey 1995). L’utilisation concomitante d’autres médicaments qui induisent les enzymes CYP tels que les antiépileptiques (y compris la carbamazépine, la phénytoïne, les barbituriques, etc.) a également été signalée comme un facteur de risque.

Symptômes et dommages

Les personnes qui ont pris une surdose de paracétamol ne présentent généralement aucun symptôme particulier au cours des 24 premières heures. Bien que l’anorexie, les nausées, les vomissements et la diaphorèse soient courants au début, ces symptômes disparaissent au bout de quelques heures. Une fois ces symptômes non spécifiques résolus, les personnes ont tendance à se sentir mieux et peuvent croire que le pire est passé. Si une dose toxique a été absorbée, après cette brève sensation de bien-être relatif, la personne développe une insuffisance hépatique manifeste. En cas de surdose massive, le coma et l’acidose métabolique peuvent survenir avant l’insuffisance hépatique.

Les lésions se produisent généralement dans les hépatocytes lorsqu’ils métabolisent le paracétamol. Cependant, une insuffisance rénale aiguë peut également survenir. Elle est généralement causée par un syndrome hépatorénal ou une défaillance multiviscérale. L’insuffisance rénale aiguë peut également être la principale manifestation clinique de la toxicité. Dans ces cas, il est possible que le métabolite toxique soit produit davantage dans les reins que dans le foie.

Le pronostic du paracétamol varie en fonction de la dose et du traitement approprié. Dans certains cas, une nécrose hépatique massive entraîne une insuffisance hépatique fulminante avec complications telles qu’hémorragie, hypoglycémie, insuffisance rénale, encéphalopathie hépatique, œdème cérébral, septicémie, défaillance multiviscérale et décès en quelques jours. Dans de nombreux cas, la nécrose hépatique peut suivre son cours, la fonction hépatique peut se rétablir et le patient peut survivre avec une fonction hépatique redevenant normale en quelques semaines.

Diagnostic

Les signes de toxicité hépatique peuvent se développer en un à quatre jours, bien que dans les cas graves, ils puissent être évidents en 12 heures. Une sensibilité du quadrant supérieur droit peut être présente. Les examens de laboratoire peuvent montrer des signes de nécrose hépatique massive avec des taux élevés d’aspartate transaminase (AST), d’alanine transaminase (ALT), de bilirubine et des temps de coagulation prolongés (en particulier, un temps de prothrombine élevé). Après un surdosage de paracétamol, lorsque l’AST et l’ALT dépassent 1 000 UI/L, une hépatotoxicité induite par le paracétamol peut être diagnostiquée. Cependant, les taux d’AST et d’ALT peuvent dépasser 10 000 UI/L. En général, l’AST est légèrement plus élevée que l’ALT dans l’hépatotoxicité induite par le paracétamol.

Il existe des nomogrammes de médicaments qui permettent d’estimer le risque de toxicité en fonction de la concentration sérique de paracétamol après un certain nombre d’heures après l’ingestion. Pour déterminer le risque d’hépatotoxicité potentielle, le taux de paracétamol doit être suivi le long du nomogramme standard. Un taux de paracétamol prélevé dans les quatre premières heures après l’ingestion peut sous-estimer la quantité présente dans l’organisme, car le paracétamol peut encore être en cours d’absorption par le tractus gastro-intestinal. Il n’est pas recommandé de retarder le prélèvement initial pour mesurer le taux de paracétamol afin d’en tenir compte, car les antécédents dans ces cas sont souvent médiocres et un taux toxique à tout moment est une raison pour administrer l’antidote.

Traitement

Le traitement d’un surdosage d’acétaminophène sans complications, comme pour tout autre surdosage, est la décontamination gastro-intestinale. De plus, l’administration de N-acétylcystéine (NAC) (par voie intraveineuse ou orale) joue un rôle important. Le médecin a toute latitude pour décider s’il convient de décontaminer l’estomac par lavage gastrique et/ou d’administrer du charbon actif. L’absorption de l’acétaminophène par le tube digestif est complète en deux heures dans des circonstances normales. Elle est quelque peu ralentie lorsqu’il est ingéré avec de la nourriture. L’ipéca ne joue aucun rôle dans le surdosage d’acétaminophène car les vomissements qu’il provoque retardent l’administration efficace de charbon actif et de NAC (par voie orale). Un lavage gastrique est utile dans les deux à quatre heures suivant l’ingestion d’acétaminophène.

Le charbon actif est souvent plus efficace que le lavage gastrique. Il absorbe bien le paracétamol et réduit donc son absorption gastro-intestinale. L’administration de charbon actif présente également moins de risques d’aspiration que le lavage gastrique. Auparavant, on hésitait à administrer du charbon actif en cas de surdosage de paracétamol, car on craignait qu’il n’absorbe également la NAC. Des études ont montré que pas plus de 39 % de la NAC orale n’est absorbée lorsqu’elles sont administrées ensemble. D’autres études ont montré que le charbon actif semble être bénéfique pour le résultat clinique. Il existe un consensus sur l’administration de charbon actif dans les quatre premières heures suivant un surdosage de paracétamol ; l’administration de charbon actif après les quatre premières heures est un jugement clinique et est considérée comme une thérapie bénigne. Si l’on craint que d’autres médicaments aient été ingérés avec le paracétamol, il faut alors administrer du charbon actif. Les recommandations sont contradictoires quant à savoir s’il faut modifier la dose de NAC orale après l’administration de charbon actif, et même si la dose de NAC doit être modifiée.

La NAC fonctionne vraisemblablement en fournissant des groupes sulfhydryles qui réagissent avec le métabolite toxique afin qu’il n’endommage pas les cellules. Si elle est administrée dans les huit heures suivant l’ingestion, la NAC prévient efficacement la toxicité. Si la NAC est administrée plus de huit heures après l’ingestion de paracétamol, son efficacité diminue considérablement, car la cascade d’événements toxiques dans le foie a déjà commencé et le risque de nécrose hépatique aiguë et de décès augmente considérablement.

La NAC orale (disponible aux États-Unis sous le nom de « Mucomyst ® ») est un médicament sûr, indiqué en cas de surdosage de paracétamol pendant la grossesse, et aucun effet indésirable mettant en jeu le pronostic vital ne se produit. Le fabricant recommande d’éviter l’administration en cas d’encéphalopathie, en raison des inquiétudes théoriques selon lesquelles elle pourrait aggraver l’encéphalopathie. La NAC intraveineuse est commercialisée en dehors des États-Unis d’Amérique (sous le nom de « Parvolex ® »). Début 2004, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé une préparation de NAC apyrogène (Acetadote) pour perfusion intraveineuse continue sur 20 heures (dose totale de 300 mg/kg) chez les patients se présentant dans les dix heures suivant l’ingestion. Cette formulation est utilisée avec succès depuis des années dans d’autres pays, notamment en Australie , au Canada et en Grande-Bretagne . L’administration recommandée comprend la perfusion d’une dose de charge de 150 mg/kg sur 15 minutes, suivie d’une perfusion de 50 mg/kg sur quatre heures ; Les 100 mg/kg restants sont perfusés au cours des 16 heures restantes du protocole. La formulation orale peut également être diluée et stérilisée par filtration par un pharmacien hospitalier pour une utilisation intraveineuse. C’est une bonne option chez les patients qui ne tolèrent pas la NAC entérale ou pour qui l’apport entéral est contre-indiqué. La NAC intraveineuse est associée à des réactions allergiques telles que l’anaphylaxie et le bronchospasme.

En pratique clinique, si le patient se présente plus de huit heures après le surdosage de paracétamol, le charbon actif n’est probablement pas utile et la NAC doit être commencée immédiatement. Dans les cas de présentations antérieures, le médecin peut donner du charbon dès l’arrivée du patient, commencer à administrer la NAC et attendre le taux de paracétamol du laboratoire. Si le patient se présente moins de huit heures après un surdosage de paracétamol, le risque d’hépatotoxicité grave est rare. Si des doses répétées de charbon sont indiquées en raison de l’ingestion d’un autre médicament, les doses suivantes de charbon et de NAC doivent être échelonnées toutes les deux heures. La NAC est plus efficace si elle est administrée tôt, mais a toujours des effets bénéfiques si elle est administrée au plus tard 48 heures après l’ingestion de paracétamol.

En général, la NAC orale est administrée par voie entérale sous forme de dose de charge de 140 mg/kg, suivie de 70 mg/kg toutes les quatre heures pour 17 doses supplémentaires. La NAC peut être difficile à administrer en raison de son goût et de sa tendance à provoquer des nausées et des vomissements. Pour maximiser la tolérance, elle peut être diluée jusqu’à obtenir une solution à 5 % à partir des solutions à 10 % ou 20 % disponibles dans le commerce.

Les analyses de laboratoire de base doivent inclure la bilirubine, l’AST, l’ALT et le temps de prothrombine (avec INR). Les analyses doivent être répétées au moins une fois par jour. Une fois qu’il a été déterminé qu’un surdosage potentiellement toxique s’est produit, la NAC doit être poursuivie pendant toute la durée du traitement à 17 doses, même après que le taux de paracétamol soit devenu indétectable dans le sang. En cas d’insuffisance hépatique, la NAC doit être poursuivie au-delà des 17 doses standard jusqu’à ce que la fonction hépatique s’améliore ou jusqu’à ce que le patient subisse une transplantation hépatique.

Le taux de mortalité dû à une surdose de paracétamol commence à augmenter deux jours après l’ingestion, atteint un maximum le quatrième jour, puis diminue progressivement. Les patients dont l’évolution est défavorable doivent être identifiés précocement et transférés vers un centre capable de procéder à une transplantation hépatique.

L’acidémie est l’indicateur le plus inquiétant de mortalité probable et de nécessité de transplantation. Un taux de mortalité de 95 % sans transplantation a été signalé chez les patients dont le pH documenté était inférieur à 7,30.

D’autres indicateurs de mauvais pronostic incluent une insuffisance rénale, une encéphalopathie hépatique de grade 3 ou plus, un temps de prothrombine nettement élevé ou une augmentation du temps de prothrombine du jour 3 au jour 4. Une étude a montré qu’un taux de facteur V inférieur à 10 % de la normale indiquait un mauvais pronostic (mortalité de 91 %), tandis qu’un rapport facteur VIII/facteur V inférieur à 30 indiquait un bon pronostic (survie de 100 %).